Дебют в кино у молодого актера произошел сразу после первых работ. Его первой работой стала лента под названием «Полосатое лето». После этого последовали появления в сериале под названием «Громовы» и фильмах «Суд» и «Шагал – Малевич». Критики и режиссеры высоко оценили творческий потенциал Шкаликова. Он с радостью играет небольшие роли, но ему не предлагают главных.
Первым крупным проектом актера стала сериальная лента под названием «Департамент». В этом фильме Семен исполнил главную роль сотрудника службы безопасности. После первого успеха последовал новый – он сыграл основную роль в мелодраме «Парфюмерша». С Марией Куликовой, его партнершей по этому фильму, Шкаликова даже сватали. Но актеры всегда оставались друзьями. Позже вышел не менее успешный фильм – продолжение под названием «Парфюмерша 2».
Полина Долинская, наследница актерской династии, стала следующей пассией Шкаликова. Она выросла в богемной атмосфере и очаровала молодого коллегу. Они встречались около двух лет, но отношения прекратились.
Сейчас Семен Шкаликов снова подозревается в романе с актрисой. На этот раз его избранницей стала Дарья Макарова. Они скрывают отношения от публики, и только редкие совместные фотографии позволяют понять, что у влюбленных все хорошо. По неподтвержденной информации, недавно у пары появился ребенок.